L'ARN messager, potion magique ou nouvel eldorado médical ?

Alors que les contaminations Covid repartent à la hausse en France et qu'un premier médicament facile à prendre pourrait réduire les risques d'hospitalisation par deux, le marché des technologies de santé reste très animé. De premiers milliardaires 100% biotech sont apparus parmi les grandes fortunes, et les investisseurs scrutent les technologies biomédicales plus que jamais. Qui sont les nouveaux riches dopés par le vaccin anti-Covid, comment fonctionne le marché des biotechnologies, la plateforme ARNm est-elle un nouvel eldorado ? Notre série en trois volets sur les nouveaux milliardaires de la santé post-Covid.

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Si le prix Nobel de médecine 2021 vient d'échapper à deux scientifiques essentiels dans l'utilisation de cette technologie, l'ARN messager (ARNm) reste très en vue. Les chercheurs se concentrent sur cette technologie, les big pharmas rachètent à prix d'or des biotechs dont c'est la spécialité, alors que les investisseurs raffolent de ces recherches. Avec le succès des vaccins BioNTech et Moderna, on assiste à une véritable « ARNm-ania » !

Même si Sanofi a abandonné le 28 septembre 2021 le développement de son vaccin à ARN messager contre le Covid-19, jugé trop en retard sur ses concurrents, le big pharma mise désormais sur cette technologie contre d'autres virus. Au printemps, il a mis la main sur la biotech spécialisée ARNm Tidal Therapeutics avant de se porter acquéreur de la totalité des actions de l'américaine Translate Bio pour 2,7 milliards d'euros. Depuis la réussite de l'accord entre Pfizer et BioNTech autour du vaccin anti-Covid, d'autres partenariats big pharma/biotech sont dans les tuyaux comme celui conclu entre GSK et la biotech allemande CureVac.

Pour les investisseurs, les biotech ARNm sont devenues des pépites prometteuses. Tout le monde rêve de découvrir un futur Moderna avant l'heure du succès. La capitalisation boursière des cinq sociétés cotées concentrées sur les plateformes d'ARNm a été multipliée par 20 en dix-huit mois, de 15 milliards de dollars fin 2019 à 300 milliards en août dernier. Celle de BioNTech a grimpé à 50 milliards de dollars et celle de Moderna atteint 126 milliards.

150 candidats médicaments à ARNm en gestation

De fait, la pharma en mode ARNm pourrait faire naître de vraies avancées médicales. On compte déjà plus de 150 projets en cours: vaccins, traitements contre le cancer, contre des maladies génétiques ou auto-immunes, etc. Cette technologie ARNm utilise la médecine génétique pour nous protéger ou nous soigner, mais sans intervenir sur l'ADN de nos cellules, à la différence de la thérapie génique. L'ARN messager est une molécule d'acide "ribonucléique". Dans nos cellules, cet acide récupère les instructions de l'ADN rédigées sous forme de code biologique (les fameuses 4 lettres : A + C + G et U). Il joue ainsi le rôle du "bon de commande" pour indiquer aux centres de production de nos cellules le code des protéines à fabriquer. De la sorte, ces centres fournissent les protéines dont notre corps a besoin pour fonctionner. Et les éléments utiles pour nous soigner quand le bon de commande est un ARNm injecté. La médecine ARNm injecte un acide entier, ou seulement une petite partie des instructions qui viendront s'ajouter à celles de l'ARNm naturel afin de produire plus ou moins de la protéine recherchée.

50 ans pour arriver au marché

L'ARNm a été découvert par François Jacob et François Gros en 1961 à l'Institut Pasteur. Même si les premiers résultats des essais à la fin des années 1990 étaient encourageants, le marché des innovations médicales était alors captivé par le potentiel des thérapies géniques : la correction des gènes défectueux pour soigner des maladies génétiques. En 2000, la technologie ARNm souffrait aussi de problèmes technologiques. Dirigeant un groupement de recherche sur l'ARN, Maria Duca, chargée de recherche CNRS à l'Institut de chimie de Nice (Université Côte d'Azur) en rappelle les étapes :

@cashleyg Like truly don’t understand how mainly just a meat and fat diet is supposed to be good, like so many peop… https://t.co/AulvNEIvga

— cari Mon Aug 24 06:19:03 +0000 2020

En 2005, le premier obstacle est levé avec une protection qui ne provoque pas d'inflammation excessive. Une invention mise au point par la chercheuse hongroise Katalin Kariko, un des deux inventeurs ARN pressentis pour le Nobel de médecine 2021. L'autre défi, la bio-distribution est également relevé. Avec la nanoparticule de BioNTech pour le vaccin contre le covid, le sérum parvient à activer le système immunitaire. À partir de ces solutions, les premiers vaccins ARNm avaient été conçus contre le virus Ebola à partir de 2015, avant celui très attendu contre le Covid.

Les pistes d'avancées médicales

Avec plus de capitaux pour développer les projets, l'ARNm pourrait à présent permettre de belles avancées médicales. Professeure à l'Université d'Orléans et chercheuse au centre de biophysique moléculaire du CNRS, Chantal Pichon est une pionnière de cette technologie.

Trois façons de soigner avec ARNm

Les projets ARNm se développent principalement sur trois modèles d'activité médicale : vaccins prophylactiques, vaccins thérapeutiques, et traitements des cancers, des maladies génétiques ou auto-immunes...

Les vaccins prophylactiques ARNm sont les premiers sur le marché, ce sont ceux qui protègent les patients de maladies infectieuses comme le Covid ou la fièvre Ebola. Pour ces vaccins, la techno ARN a l'avantage de diminuer les délais de recherche et développement (R&D). Une fois la cible repérée pour créer des anticorps contre le virus, il suffit de programmer la machine à synthétiser. Toujours sur ce principe, on peut aussi adapter rapidement ces vaccins aux nouveaux variants. Selon la revue Nature, « le chiffre d'affaires maximal moyen par actif du pipeline pour les vaccins prophylactiques à ARNm sera d'environ 800 millions de dollars au niveau mondial (pour les produits autres que les vaccins anti-Covid-19) ». Déjà, Moderna vient de lancer un vaccin HIV en essai clinique phase 1, tandis que Sanofi développe son prochain vaccin contre la grippe en format ARNm.

Les vaccins thérapeutiques sont une forme de traitement d'immunothérapie contre le cancer. Avec le même principe, ils orientent le système immunitaire sur les tumeurs cancéreuses à détruire, en fonction des mutations génétiques de la maladie. Avantage : ces traitements peuvent s'attaquer à des cancers habituellement difficiles à traiter et offrir de nouvelles stratégies. Les laboratoires développent aussi des vaccins thérapeutiques s'attaquant à différentes mutations dans le cadre de tumeurs multiples. Ces produits arriveront sur le marché d'ici à 2035, et la revue Nature estime le marché entre 7 et 10 milliards de dollars pour cette première année.

Enfin, la médecine ARNm développe des traitements thérapeutiques contre le cancer, la douleur, l'insuffisance rénale, les maladies neurologiques, infectieuses, génétiques, métaboliques, cardiovasculaires, gastro-intestinales, respiratoires, immunologiques et dermatologiques. Avec ou autour de l'ARNm. Palma Rocchi, directrice de recherche Inserm au Centre de recherche en cancérologie de Marseille (CRCM), développe une start-up pour soigner le cancer de la prostate, avec ce qu'on appelle des "oligonucléotides antisens".

Ces éléments sont une autre stratégie qui modifient l'ARNm de nos cellules en leur donnant de nouvelles instructions. « Ils corrigent les instructions délivrées par des gènes responsables du cancer. Ils peuvent déclencher la production normale d'une protéine défaillante à l'organisme à cause de la maladie. Ils peuvent également bloquer la production d'une autre protéine nocive pour le patient. Depuis 2013, les États-Unis ont mis sur le marché différents traitement aux oligonucléotides antisens, notamment l'hypercholesterolémie familiale (Kynamro), l'amyotrophie spinale (Spinraza) ou la dystrophie de Duchenne (Exondys 51). Un des avantages de cette médecine ARN est une mise sur le marché très rapide du fait de la facilité de production des molécules. »

Selon la revue Nature, la thérapeutique sera un domaine opportuniste pour les produits à base d'ARNm, avec de nombreuses indications. Mais il est encore difficile d'affirmer à ce jour que ces traitements auront un avantage clinique sur la thérapie génique ou les protéines recombinantes. Ces solutions devront aussi affiner leurs capacités de bio-distribution.

En attendant toutes ces innovations médicales, cette « ARNm-ania » dope clairement le secteur des biotech. Elles sont de plus en plus nombreuses à s'introduire en Bourse sous l'effet des succès planétaires de BioNTech et Moderna.

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